Diego César Santilli nació en la Ciudad Autónoma de Buenos Aires el 6 de abril de 1967, y se recibió de Contador Público en la Universidad Nacional de Buenos Aires.
Inició su militancia en el PJ porteño, pero rápidamente pasó a ser parte de Compromiso por el Cambio, agrupación que luego daría luz a Propuesta Republicana (PRO).
Durante su paso por el peronismo le tocó asumir una banca como Diputado de la Nación Argentina, en representación de la Ciudad de Buenos Aires, entre el 9 de octubre de 2002-9 de diciembre de 2003.
Ocupo cargos públicos en la Ciudad y en la Provincia de Buenos Aires. Entre 2009 y 2013 fue Ministro de Ambiente y Espacio Público de CABA, durante el gobierno de Mauricio Macri.
En diciembre de 2013 fue electo Senador Nacional por la CABA, aunque en diciembre de 2015 dejó la banca para asumir como Vicejefe de Gobierno porteño acompañando al flamante Jefe de Gobierno, Horacio Rodríguez Larreta.
A partir del 26 de noviembre de 2018 sumó el control del Ministerio de Seguridad y Justicia. En 2019, Larreta fue reelecto y Santilli nuevamente lo secundó como Vicejefe de Gobierno.
Santilli ocupó el cargo hasta las legislativas de 2021, cuando renunció para ser precandidato a diputado nacional por la Provincia de Buenos Aires.
En las PASO se impuso sobre su rival en la interna de Juntos, Facundo Manes, quien no obstante se impuso en la mayoría de los distritos bonaerenses y ganó la mitad de las internas seccionales para las candidaturas a legisladores bonaerenses.
En 2021 fue electo Diputado Nacional por Juntos en la provincia de Buenos Aires para el periodo 2021-2025.
En 2023 fue precandidato a Gobernador de la Provincia de Buenos Aires. Sin embargo, Néstor Grindetti se impuso en la interna de Juntos por el Cambio.
En 2025 renovó su banca luego de encabezar la nómina de La Libertad Avanza tras el acuerdo entre el espacio libertario y el partido amarillo, y la renuncia de José Luis Espert.
Sin embargo, tras la salida de Lisandro Catalán, fue designado por Javier Milei como Ministro del Interior de la Nación.
